داستان خوشه‌های خشم در دوره‌ی رکود اقتصادی اوایل دهه 1930 آمریکا اتفاق می‌افتد. دوره‌ای که کشاورزان کوچک به دلیل ماشینی شدن کشاورزی ورشکست می‌شوند و زمین‌هایشان توسط بانک‌ها تصاحب می‌شود.
در چنین زمانی تام جاد که به تازگی از زندان آزاد شده به سمت مزرعه پدری می‌رود تا پس از مدتها دوباره با خانواده‌ی خود دیدار کند. اما وقتی به مزرعه می‌رسد متوجه می‌شود که خانواده‌اش آنجا را ترک کرده‌اند و خیال دارند برای کار به سمت غرب و ایالت کالیفرنیا بروند. تام خود را به خانواده‌اش می‌رساند و با آنها همراه می‌شود. اما پس از رسیدن به کالیفرنیا متوجه می‌شوند که سختی‌هایشان تازه شروع شده و خانواده‌شان در مقابله با نظام سرمایه‌داری حاکم بر آن سرزمین باید مشکلات مختلفی را پشت سر بگذارد.

داستان با این جملات آغاز می‌شود:
"آخرین بارانهایی که نم‌نم روی زمینهای سرخ و پاره‌ای از زمینهای خاکستری رنگ اکلاهما فروریخت، نتوانست زمین ترک‌خورده را شیار کند. گاوآهنها کرته جویبارها را می‌بریدند و باز می‌بریدند. آخرین بارانها ذرت را بسرعت رویاند و انبوهی از علفهای درهم در طول جاده گسترد. اندک‌اندک زمینهای خاکستری و زمینهای تیره سرخ در زیر پوششی سبز نهان شد. اواخر ماه مه رنگ آسمان پرید و ابرها، که زمانی دراز، سراسر بهار، در آن بالاها آویزان بود، پراکنده شد. روز به روز آفتاب ذرتهای نورسته را می‌سوزاند تا آنجا که مغزی قهوه‌ای رنگ روی سر نیزه‌های سبز کشیده شد. ابرها پدیدار می‌شدند، و بدون کوششی برای بازگشت دور می‌شدند. علفها برای حمایت خود لباسهای سبز تیره‌ای به تن کردند و دیگر از گسترش بازماندند. رویه زمین سخت شد و قشر نازک و سفتی آن را پوشاند و همین که رنگ آسمان پرید، زمین نیز رنگ باخت. نواحی سرخ، صورتی و نواحی خاکستری، سفید شد ..."